| Dawkowanie |
Leczenie musi być rozpoczęte pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z nowotworem, jednak lek może być podawany przez wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w stosowaniu chemioterapii. Lek musi być przygotowany do użycia przez wykwalifikowany personel medyczny. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym. Leczenie postępującego szpiczaka mnogiego (pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jeden inny program leczenia). Monoterapia. Zalecana dawka wynosi 1,3 mg/m2 pc. 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się by pacjenci, u których potwierdzono wystąpienie remisji całkowitej otrzymali jeszcze 2 cykle leczenia bortezomibem. Ponadto, zaleca się by pacjenci odpowiadający na leczenie, u których nie stwierdzono całkowitej remisji otrzymali w sumie 8 cykli leczenia bortezomibem. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Dostosowanie dawek podczas leczenia i powtórnego rozpoczęcia leczenia w monoterapii. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego 3. stopnia lub na początku jakiegokolwiek toksycznego działania na układ krwiotwórczy 4. stopnia. Nie dotyczy to neuropatii, którą opisano poniżej. Po ustąpieniu działań toksycznych leczenie bortezomibem można ponownie rozpocząć w dawce o 25% niższej (dawka 1,3 mg/m2 zmniejszona do 1,0 mg/m2; dawka 1,0 mg/m2 zmniejszona do 0,7 mg/m2). Jeżeli objawy toksyczności nie ustąpią lub dojdzie do ich powrotu po podaniu najmniejszej dawki leku, należy rozważyć zakończenie stosowania bortezomibu, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przeważą nad ryzykiem. Ból neuropatyczny i (lub) obwodowa neuropatia. Pacjenci, u których przed rozpoczęciem leczenia występowała ciężka neuropatia, mogą być leczeni bortezomibem tylko po starannej ocenie ryzyka i korzyści wynikających z leczenia. Zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu: stopień neuropatii 1. (bezobjawowa; zniesienie odruchów ze ścięgien głębokich lub parestezje) bez występowania bólu lub utraty funkcji - brak modyfikacji dawkowania; stopień neuropatii 1. z bólem lub stopień 2. (objawy umiarkowane; ograniczające złożone czynności życia codziennego - ADL, odnosi się do przygotowywania posiłków, zakupów artykułów spożywczych lub ubrań, używania telefonu, używania pieniędzy itp.) - redukcja dawki bortezomibu do 1,0 mg/m2 lub zmiana schematu leczenia bortezomibem na 1,3 mg/m2 raz w tyg.; stopień 2. z bólem lub stopień 3. (ciężkie objawy; ograniczające czynności życia codziennego - ADL w zakresie samoopieki, odnosi się do kąpieli, ubierania się i rozbierania, samodzielnego jedzenia, korzystania z toalety, przyjmowania leków, stanu nieobłożnego) - należy przerwać leczenie bortezomibem do momentu ustąpienia objawów toksycznych, po ustąpieniu objawów toksyczności leczenie należy rozpocząć ponownie w zredukowanej do 0,7 mg/m2 dawce, raz w tyg.; stopień 4. (następstwa zagrażające życiu; wskazana jest nagła interwencja) i (lub) ciężka neuropatia autonomiczna - należy odstawić bortezomib. Terapia skojarzona z pegylowaną liposomalną doksorubicyną. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za 1 cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Pegylowaną liposomalną doksorubicynę podaje się w dawce 30 mg/m2 w dniu 4. cyklu leczenia bortezomibem we wlewie dożylnym trwającym 1 h po wstrzyknięciu bortezomibu. Można podać do 8 cykli terapii skojarzonej jeśli pacjent nie ma progresji choroby i toleruje leczenie. Pacjenci uzyskujący pełną odpowiedź mogą kontynuować leczenie przez co najmniej 2 cykle od stwierdzenia pełnej odpowiedzi, nawet jeśli to wymagałoby leczenia dłuższego niż 8 cykli. Pacjenci u których stężenia paraproteiny nadal zmniejszają się po 8 cyklach mogą również kontynuować leczenie tak długo jak odpowiadają na leczenie i jest ono tolerowane. Dodatkowe informacje dotyczące pegylowanej liposomalnej doksorubicyny - patrz odpowiednie ChPL. Skojarzona terapia z deksametazonem. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 20 mg w dniach 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. cyklu leczenia bortezomibem. Pacjenci uzyskujący odpowiedź lub stabilizację choroby po 4 cyklach terapii skojarzonej mogą kontynuować to samo skojarzone leczenie przez maksymalnie 4 dodatkowe cykle. Dodatkowe informacje dotyczące deksametazonu - patrz odpowiednie ChPL. Dostosowanie dawki w terapii skojarzonej u pacjentów z postępującym szpiczakiem mnogim. Przy dostosowywaniu dawki bortezomibu w terapii skojarzonej należy posługiwać się zaleceniami opisanymi powyżej w akapicie monoterapia. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych. Terapia skojarzona z melfalanem i prednizonem. Lek o mocy 1 mg podawany się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w skojarzeniu ze stosowanymi doustnie melfalanem i prednizonem, według zaleceń opisanych poniżej. 6-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. W trakcie cykli 1-4 bortezomib w dawce 1,3 mg/m2 pc. podaje się 2 razy w tyg. (w dniach: 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. i 32.), tydzień 6. to przerwa w stosowaniu. W trakcie cykli 5-9 bortezomib w dawce 1,3 mg/m2 pc. podaje się raz w tyg. (w dniach: 1., 8., 22. i 29.), tydzień 6. to przerwa w stosowaniu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Meftalan i prednizon: melfalan w dawce 9 mg/m2 pc., jak i prednizon w dawce 60 mg/m2 pc. powinny być podane doustnie w dniach 1., 2., 3. i 4. pierwszego tygodnia w każdym cyklu bortezomibu. Podaje się 9 cykli leczenia skojarzonego. Dostosowanie dawki podczas terapii oraz powtórne rozpoczęcie terapii skojarzonej z melfalanem i prednizonem. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥70 x 109/l, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1,0 x 109/l; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Modyfikacje dawkowania podczas kolejnych cykli terapii bortezomibem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem: jeżeli w poprzednim cyklu obserwowano wydłużoną w czasie neutropenię stopnia 4., małopłytkowość lub małopłytkowość, której towarzyszyło krwawienie, to w kolejnym cyklu należy rozważyć zmniejszenie dawki melfalanu o 25%; jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi ≤30 x 109/l lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi ≤0,75 x 109/l w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.), to należy wstrzymać terapię bortezomibem; jeżeli kilka dawek bortezomibu w cyklu zostanie wstrzymanych (≥3 dawek przy schemacie stosowania leku 2 razy w tyg. lub ≥ 2 dawki przy schemacie stosowania leku raz w tyg.), to dawkę bortezomibu należy zmniejszyć o 1 poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2); stopień toksyczności niehematologicznej ≥3 - terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 1. lub osiągną stopień wyjściowy, następnie bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu wg schematu przedstawionego powyżej w punkcie: zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (indukcja terapii). Terapia skojarzona z deksametazonem. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 21 dniowym cyklu leczenia. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8, 9., 10. i 11 cyklu leczenia bortezomibem. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Terapia skojarzona z deksametazonem i talidomidem. Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc., 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. w 28 dniowym cyklu leczenia. Opisany 4-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Deksametazon podaje się doustnie w dawce 40 mg w dniach 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. i 11. cyklu leczenia bortezomibem. Talidomid podaje się doustnie w dawce 50 mg na dobę w dniach 1-14 i jeśli dawka jest tolerowana zwiększa się ją następnie do 100 mg na dobę w dniach 15-28, a następnie do 200 mg na dobę od cyklu 2. Podaje się 4 cykle leczenia skojarzonego. Zaleca się, aby pacjenci z co najmniej częściową odpowiedzią otrzymali 2 dodatkowe cykle. Dostosowanie dawkowania u pacjentów, którzy kwalifikują się do przeszczepienia. W razie potrzeby dostosowania dawki bortezomibu należy przestrzegać określonych dla monoterapii zaleceń modyfikacji dawki. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Dawkowanie u wcześniej nieleczonych pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL). Terapia skojarzona z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (BR-CAP). Lek o mocy 1 mg podaje się we wstrzyknięciu dożylnym, a lek o mocy 3,5 mg - we wstrzyknięciu dożylnym lub podskórnym w zalecanej dawce 1,3 mg/m2 pc. 2 razy w tyg. przez 2 tyg. w dniach 1., 4., 8. i 11. po czym następuje 10-dniowy okres przerwy w dniach 12-21. Opisany 3-tygodniowy okres jest uważany za jeden cykl leczenia. Zaleca się podanie 6 cykli bortezomibu, chociaż pacjentom z potwierdzoną odpowiedzią w cyklu 6. można podać dodatkowo 2 cykle bortezomibu. Pomiędzy podaniem kolejnych dawek bortezomibu powinny upłynąć co najmniej 72 h. Następujące leki podaje się dożylnie w dniu 1. każdego 3-tygodniowego cyklu leczenia bortezomibem: rytuksymab w dawce 375 mg/m2, cyklofosfamid w dawce 750 mg/m2 i doksorubicyna w dawce 50 mg/m2. Prednizon podaje się doustnie w dawce 100 mg/m2 w dniach 1., 2., 3., 4. i 5. każdego cyklu leczenia bortezomibem. Dostosowanie dawki podczas leczenia pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Przed rozpoczęciem nowego cyklu terapeutycznego: liczba płytek krwi powinna wynosić ≥100 000/μl, a bezwzględna liczba neutrofili powinna wynosić ≥1 500/μl; liczba płytek krwi powinna wynosić ≥75 000/μl, u pacjentów z naciekiem szpiku kostnego lub sekwestracją śledziony; stężenie hemoglobiny ≥8 g/dl; toksyczność niehematologiczna nie powinna przekraczać stopnia 1. lub powinna osiągnąć stopień wyjściowy. Leczenie bortezomibem należy przerwać na początku jakiegokolwiek toksycznego działania niehematologicznego stopnia ≥3. (z wyłączeniem neuropatii) lub toksycznego działania na układ krwiotwórczy stopnia ≥3. Zgodnie z lokalną praktyką w celu leczenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy można stosować czynniki stymulujące kolonie granulocytów. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie czynników stymulujących kolonie granulocytów w razie powtarzających się opóźnień w podaniu cykli. W celu leczenia trombocytopenii, jeśli jest to klinicznie wskazane należy rozważyć przetoczenie płytek krwi. Modyfikacje dawkowania podczas terapii pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza. Toksyczność hematologiczna - neutropenia stopnia ≥3. z gorączką, neutropenia stopnia 4. trwająca dłużej niż 7 dni, liczba płytek krwi <10 000 /μl - należy wstrzymać terapię bortezomibem do 2 tyg., aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥750 /μl a liczba płytek krwi ≥25 000 /μl: jeśli po wstrzymaniu stosowania bortezomibu toksyczność nie ustąpi jw. należy trwale odstawić bortezomib; jeśli toksyczność ustąpi np. pacjent ma bezwzględną liczbę neutrofili ≥750 /μl a liczbę płytek krwi ≥25 000 /μl, bortezomib można ponownie zacząć podawać ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). Toksyczność hematologiczna - jeżeli liczba płytek krwi w badaniu morfologicznym wynosi <25 000/μl lub bezwzględna liczba neutrofili wynosi <750/μl w dniu podania dawki bortezomibu (innym niż dzień 1.) - należy wstrzymać terapię bortezomibem. Stopień toksyczności niehematologicznej ≥3 uznany za związany z bortezomibem - terapię bortezomibem należy wstrzymać do czasu, aż objawy toksyczności osłabną do stopnia 2. lub niższego. Następnie można ponownie zacząć podawać bortezomib ze zmniejszeniem dawki o jeden poziom dawkowania (z 1,3 mg/m2 na 1 mg/m2 lub z 1 mg/m2 na 0,7 mg/m2). W przypadku bólów neuropatycznych i (lub) neuropatii obwodowej związanej/związanych z podawaniem bortezomibu należy utrzymać i (lub) zmodyfikować dawkowanie bortezomibu wg schematu przedstawionego powyżej w punkcie: zalecane modyfikacje dawkowania u pacjentów z neuropatią związaną z przyjmowaniem bortezomibu. Ponadto, gdy bortezomib podaje się w skojarzeniu z innymi chemioterapeutykami, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek tych leków w razie toksyczności zgodnie z zaleceniami w odpowiednich ChPL. Szczególne grupy pacjentów. Brak danych sugerujących konieczność dostosowywania dawki u pacjentów powyżej 65. rż. ze szpiczakiem mnogim lub z chłoniakiem z komórek płaszcza. Brak badań dotyczących stosowania bortezomibu u pacjentów w podeszłym wieku z wcześniej nieleczonym szpiczakiem mnogim, którzy kwalifikują się do chemioterapii dużymi dawkami cytostatyków w połączeniu z przeszczepieniem hematopoetycznych komórek macierzystych. Dlatego nie można opracować zaleceń dawkowania dla tej populacji. W badaniu u pacjentów z wcześniej nieleczonym chłoniakiem z komórek płaszcza, 42,9% pacjentów otrzymujących bortezomib było w wieku 65-74 lat a 10,4% miało najmniej 75 lat. W drugiej grupie pacjentów oba schematy BR-CAP oraz R-CHOP były gorzej tolerowane. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagane dostosowywanie dawki i powinni oni otrzymywać zalecaną dawkę. Pacjentom z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bortezomib należy zacząć podawać w zmniejszonej dawce 0,7 mg/m2 we wstrzyknięciach podczas pierwszego cyklu terapii. Następnie w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2. Zalecane dostosowywanie dawki początkowej bortezomibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby: łagodne zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤1,0x GGN i aktywność AspAT >GGN lub stężenie bilirubiny >1,0x-1,5x GGN i aktywność AspAT jakakolwiek) - brak modyfikacji dawki początkowej; umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >1,5x-3x GGN i aktywność AspAT jakakolwiek) oraz ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny >3x GGN i aktywność AspAT jakakolwiek) - zmniejszyć dawkę bortezomibu do 0,7 mg/m2 w pierwszym cyklu terapii; w zależności od tolerancji pacjenta należy rozważyć zwiększenie dawki do 1,0 mg/m2, lub dalsze zmniejszenie dawki do 0,5 mg/m2. U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (CCr >20 ml/min/1,73 m2 pc.) farmakokinetyka bortezomibu jest niezmieniona; dlatego nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Nie wiadomo, czy farmakokinetyka bortezomibu jest zmieniona u pacjentów niedializowanych CCr <20 ml/min/1,73 m2 pc.), z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dializa może zmniejszać stężenie bortezomibu, bortezomib powinien być podawany po zabiegu dializy. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania bortezomibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat; nie można ustalić zaleceń dawkowania. Sposób podania. Lek o mocy 1 mg podaje się wyłącznie dożylnie. Lek o mocy 3,5 mg jest dostępny do sporządzania roztworu do wstrzykiwań dożylnych lub podskórnych. Leku nie należy podawać inną drogą. Podanie dooponowe skutkowało zgonem. Wstrzyknięcie dożylne Rozcieńczony roztwór należy podawać w postaci dożylnego wstrzyknięcia w formie bolusa, trwającego od 3 do 5 sekund, do żył obwodowych lub przez centralny dostęp żylny, po którym wkłucie powinno zostać przepłukane roztworem NaCl do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Między kolejnymi dawkami leku powinny upłynąć co najmniej 72 h. Wstrzyknięcie podskórne. Rozcieńczony roztwór leku o mocy 3,5 mg należy podawać w postaci podskórnego wstrzyknięcia w udo (prawe lub lewe) lub brzuch (po prawej lub lewej stronie). Roztwór należy wstrzykiwać podskórnie, pod kątem 45-90st.. Należy zmieniać strony podczas kolejnych wstrzyknięć. W razie wystąpienia miejscowej reakcji po wstrzyknięciu podskórnym leku, zaleca się podawać podskórnie roztwór o mniejszym stężeniu (lek o mocy 3,5 mg należy rozcieńczyć do 1 mg/ml zamiast 2,5 mg/ml) lub zmianę na podawanie dożylne. |
