| Dawkowanie |
Doustnie lub do przewodu pokarmowego. Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Lek należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementami diety (np. niezbędnymi aminokwasami, argininą, cytruliną, suplementami kalorycznymi niezawierającymi białka), zależnie od dziennego spożycia białka w diecie, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie w zależności od stopnia, w jakim pacjent toleruje białko oraz od wymaganego dobowego spożycia białka w diecie. Pacjenci mogą wymagać leczenia preparatem przez całe życie, chyba że zostanie podjęta decyzja o przeprowadzeniu ortotopowego przeszczepu wątroby. Dorośli i dzieci. Zalecana dawka u pacjentów, u których nie stosowano kwasu fenylomasłowego i pacjentów przestawianych z sodu fenylomaślanu lub iniekcji sodu fenylooctanu/sodu benzoesanu na lek Ravicti jest inna. Zalecana całkowita dawka dobowa leku Ravicti obliczana jest na podstawie powierzchni ciała i znajduje się w zakresie od 4,5 ml/m2/dobę do 11,2 ml/m2/dobę (5,3 g/m2/dobę do 12,4 g/m2/dobę), z uwzględnieniem tego, co następuje: całkowitą dawkę dobową należy podzielić na równe części i podawać podczas każdego posiłku lub karmienia (np. 3-6 razy na dobę). Każdą dawkę należy zaokrąglić w górę do najbliższego 0,1 ml w przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat oraz 0,5 ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i starszych. Zalecana dawka początkowa u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej fenylomaślanu: 8,5 ml/m2/dobę (9,4 g/m2/dobę) u pacjentów o powierzchni ciała poniżej 1,3 m2; 7 ml/m2/dobę (8 g/m2/dobę) u pacjentów o powierzchnia ciała większej lub równej 1,3 m2. Początkowa dawka u pacjentów, u których stosowano wcześniej fenylomaślan sodu. Pacjenci ci powinni otrzymywać dawkę leku Ravicti, która zawiera taką samą ilość kwasu fenylomasłowego. Sposób przeliczania: całkowita dawka dobowa leku Ravicti (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w tabletkach (g) x 0,86; całkowita dawka dobowa leku Ravicti (ml) = całkowita dawka dobowa sodu fenylomaślanu w proszku (g) x 0,81. Początkowa dawka u pacjentów, u których stosowano wcześniej iniekcje fenylooctanu sodu/benzoesanu sodu. Po osiągnięciu stabilności, wraz z doprowadzeniem do normy stężenia amoniaku pacjenci, u których stosowano wcześniej fenylooctan sodu/benzoesan sodu, powinni otrzymywać dawkę leku Ravicti z górnego zakresu dawek leczniczych (11,2 ml/m2/dobę), przy czym należy wykonywać oznaczenia stężenia amoniaku w osoczu w celu ustalania dalszego dawkowania. Zalecany schemat dobowy 8,5 ml/m2/dobę - 11,2 ml/m2/dobę przez okres do 24 h dla pacjentów ustabilizowanych, bez dalszego występowania hiperamonemii: krok 1: 100% dawki fenylooctanu sodu/benzoesanu sodu oraz 50% dawki leku Ravicti przez 4-8 h; krok 2: 50% dawki fenylooctanu sodu/benzoesanu sodu oraz 100% dawki leku Ravicti przez 4-8 h; krok 3: odstawienie fenylooctanu sodu/benzoesanu sodu oraz kontynuowanie stosowania pełnej dawki leku Ravicti zgodnie ze schematem karmienia przez 4-8 h. Dostosowanie dawki i monitorowanie leczenia u dorosłych i dzieci. Dawkę dobową należy dostosować indywidualnie, zgodnie z szacowaną zdolnością pacjenta do syntezy mocznika, jeżeli pacjent w ogóle jest do niej zdolny oraz z uwzględnieniem tolerancji białka i dziennego spożycia białka, niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Ok. 16% masy białka spożywanego w diecie stanowi azot. Uwzględniając, że ok. 47% azotu zawartego w diecie jest usuwane z organizmu w postaci produktów odpadowych, a ok. 70% podawanego kwasu 4-fenylomasłowego zostaje przekształcone do fenyloacetyloglutaminy i jest usuwane wraz z moczem, wyjściowa szacowana dawka fenylomaślanu glicerolu na dobę to 0,6 ml fenylomaślanu glicerolu na każdy gram białka spożytego w diecie w ciągu 24 h, przy założeniu, że cały usuwany azot zostanie związany przez fenylomaślan glicerolu i wydzielony jako fenyloacetyloglutamina (PAGN). Dostosowanie dawki w oparciu o stężenie amoniaku w osoczu. Dawkę fenylomaślanu glicerolu należy dostosować w taki sposób, aby stężenie amoniaku w osoczu na czczo było niższe niż połowa GGN u pacjentów w wieku 6 lat i starszych. U niemowląt i małych dzieci (na ogół w wieku poniżej 6 lat), gdzie zmierzenie stężenia amoniaku na czczo jest niepewne ze względu na częste karmienia, wynik pierwszego pomiaru stężenia amoniaku przeprowadzanego rano powinien być poniżej GGN. Dostosowywanie dawki w oparciu o stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu. Przy dostosowywaniu dawki fenylomaślanu glicerolu i ocenie przestrzegania zaleceń przez pacjenta można wykorzystać pomiar stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu. Każdy gram fenyloacetyloglutaminy wydalanej z moczem w ciągu 24 h odpowiada ilości usuwanego azotu pochodzącego z 1,4 grama białka zawartego w diecie. Jeśli ilość wydalanej z moczem fenyloacetyloglutaminy jest niewystarczająca do pokrycia dziennej dawki białka przyjmowanego w diecie i stężenie amoniaku na czczo jest wyższe niż połowa zalecanej GGN, dawkę fenylomaślanu glicerolu należy zwiększyć. Czynnikiem warunkującym zakres zwiększenia dawki powinna być ilość białka przyjmowanego w diecie, która nie została pokryta, oszacowana wg oznaczonego stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu w ciągu 24 h i szacunkowej dawki fenylomaślanu glicerolu potrzebnej na gram białka zawartego w diecie. Spadek stężenia fenyloacetyloglutaminy w moczu poniżej następujących wartości może wskazywać na niewłaściwe przyjmowanie leku lub brak stosowania się do zaleceń: 9000 μg/ml w przypadku pacjentów w wieku poniżej 2 lat; 7000 μ)/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o pc. mniejszej lub równej 1,3; 5000 μg/ml w przypadku pacjentów w wieku 2 lat i powyżej i o powierzchni ciała większej niż 1,3. Jeśli stężenie fenyloacetyloglutaminy w moczu spadnie poniżej tych wartości, należy dokonać oceny stosowania się pacjenta do zaleceń i (lub) skuteczności wybranej drogi podawania leku (np. poprzez sondę) i rozważyć zwiększenie dawki fenylomaślanu glicerolu u pacjentów stosujących się do zaleceń, w celu osiągnięcia optymalnej kontroli stężenia amoniaku (w granicach normy u pacjentów w wieku poniżej 2 lat i mniej niż połowa GGN na czczo u pacjentów starszych). Dostosowanie dawki w zależności od stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu. Objawami toksyczności kwasu fenylooctowego mogą być nudności, ból głowy, ospałość, splątanie lub senność przy braku wysokiego stężenia amoniaku lub współistniejącej choroby. W związku z tym pomiar stężenia kwasu fenylooctowego i fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy ustalaniu dawki. Obserwowano, że stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu (oba mierzone w µg/ml) jest na ogół mniejszy niż 1 u pacjentów, u których nie dochodzi do kumulacji kwasu fenylooctowego. U pacjentów, u których stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy jest większy niż 2,5, dalsze zwiększanie dawki fenylomaślanu glicerolu może nie powodować zwiększenia wytwarzania fenyloacetyloglutaminy, nawet jeśli stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu wzrasta, ze względu na wysycenie reakcji sprzęgania. W takich przypadkach zwiększenie częstości dawkowania może prowadzić do niższego stężenia kwasu fenylooctowego w osoczu i zmniejszenia stosunku stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. Stężenie amoniaku należy ściśle monitorować przy zmianie dawki fenylomaślanu glicerolu. Niedobór syntetazy N-acetyloglutaminianowej (N-acetylglutamate synthase, NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w leczeniu pacjentów z niedoborem syntetazy N-acetyloglutaminianowej (NAGS) i CYTRYNY (cytrulinemia typu 2). Pominięcie dawki. Pominiętą dawkę należy przyjąć zaraz po zauważeniu pominięcia. Jeśli jednak zgodnie z rozkładem przyjęcie kolejnej zaplanowanej dawki wypada w czasie następnych 2 h u pacjentów dorosłych lub w czasie 30 min u dzieci, wówczas nie należy przyjmować pominiętej dawki i kontynuować zwykły rozkład dawkowania. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów. Dawkowanie u dzieci i młodzieży jest takie samo jak u dorosłych. Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze). Badania kliniczne leku nie obejmowały wystarczającej liczby uczestników w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić, czy odpowiadają oni na leczenie w inny sposób niż młodsi uczestnicy. Ogólnie rzecz biorąc, przy określeniu dawki dla pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność, zwykle zaczynając od dolnej granicy zakresu dawkowania, co odzwierciedla większą częstość pogorszenia się czynności wątroby, nerek lub czynności serca, oraz choroby współistniejące lub leczenie innym lekiem. Zaburzenia czynności wątroby. Ponieważ reakcja przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy zachodzi w wątrobie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może występować mniejsza zdolność przemiany i wyższe stężenie kwasu fenylooctowego w osoczu oraz zwiększony stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy. W związku z tym dawkę u dorosłych i dzieci z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy rozpocząć od najniższego zalecanego zakresu dawkowania (4,5 ml/m2/dobę) i utrzymać najniższą dawkę niezbędną do zachowania kontroli stężenia amoniaku u pacjenta. Stosunek kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu powyżej 2,5 może wskazywać na nasycenie wydajności reakcji przemiany kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy i konieczność zmniejszenia dawki lub zwiększenia częstości podawania kolejnych dawek. Stosunek stężenia kwasu fenylooctowego do fenyloacetyloglutaminy w osoczu może być pomocny przy monitorowaniu dawki. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego oraz z zaburzeniami czynności nerek; bezpieczeństwo stosowania fenylomaślanu glicerolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest nieznane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Leczenie u takich pacjentów najlepiej rozpoczynać i prowadzić, stosując najniższą dawkę niezbędną do kontrolowania stężenia amoniaku we krwi. Sposób podania. Podanie doustne lub do przewodu pokarmowego. Lek powinien być przyjmowany wraz z posiłkami i podawany bezpośrednio do ust z użyciem strzykawki doustnej. Lek nie powinien być dodawany ani mieszany z dużą ilością innych płynów, ponieważ fenylomaślan glicerolu jest cięższy niż woda, co może prowadzić do podania niepełnej dawki. Lek można dodawać do małej ilości przecieru jabłkowego, ketchupu lub puree z dynii i należy wykorzystać w ciągu 2 h, jeżeli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (25st.C). Lek można dodawać do odżywek leczniczych (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree i Citrulline) i wykorzystać w ciągu 2 h, jeżeli jest przechowywany w temperaturze 25st.C, lub w ciągu 24 h, jeżeli jest przechowywany w lodówce. Pacjentów należy poinformować, że strzykawki doustne z oznaczeniem CE kompatybilne z wbudowaną wkładką strzykawki w butelce o odpowiedniej wielkości do przepisanej objętości można otrzymać w aptece. Końcówkę strzykawki doustnej należy umieścić we wkładce strzykawki i odwrócić butelkę do góry dnem ze strzykawką nadal umieszczoną w nasadce. Strzykawkę doustną należy następnie napełnić, odciągając tłok do tyłu, aż do napełnienia strzykawki przepisaną ilością leku. Strzykawkę doustną należy postukać w celu usunięcia pęcherzyków powietrza, upewniając się, że jest ona napełniona odpowiednią ilością płynu. Płyn można połknąć ze strzykawki doustnej lub strzykawkę doustną można przymocować do gastrostomii lub zgłębnika nosowo-żołądkowego. Tę samą strzykawkę doustną należy stosować do wszystkich dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Ważne jest, aby między kolejnymi podaniami dawki utrzymywać strzykawkę doustną w czystości i suchą. Nie należy spłukiwać pomiędzy podawaniem kolejnych dawek strzykawki doustnej, ponieważ obecność wody powoduje degradację fenylomaślanu glicerolu. Po użyciu szczelnie zamknąć butelkę. Po przyjęciu ostatniej dawki w danym dniu strzykawkę doustną należy wyrzucić. Lek może być również podawany przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną wykonaną z silikonu medycznego z oznakowaniem CE u pacjentów, którzy nie są w stanie przyjąć leku doustnie. Przygotowanie do podania przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną. Badania in vitro oceniające procent odzysku całkowitej dawki podanej poprzez sondę nosowożołądkową, nosowo-jelitową lub gastrostomijną wykazały, że odsetek odzyskanej dawki wynosi powyżej 99% dla dawki powyżej 1 ml i 70% dla dawki 0,5 ml. Pacjenci, którzy mogą połykać płyny, powinni przyjmować lek doustnie, nawet jeśli założono im sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomijną. Jednakże u pacjentów, którzy nie mogą połykać płynów, sonda nosowo-żołądkowa lub gastrostomijną może być wykorzystywana do podawania leku w następujący sposób: do pobrania przepisanej dawki z butelki należy użyć strzykawki doustnej; końcówkę strzykawki doustnej umieścić w końcówce gastrostomii/sondy nosowo-żołądkowej; użyć tłoka strzykawki doustnej by podać lek do sondy; przepłukać jednorazowo sondę używając 10 ml wody lub preparatu medycznego i pozwolić cieczy spłynąć po podaniu. Nie zaleca się podawania dawki 0,5 ml lub mniejszej za pomocą sondy nosowo-żołądkowej, gastrostomijnej lub nosowo-jelitowej, ze względu na niski odsetek odzyskanej dawki podczas podawania. |
