| Dawkowanie |
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych. Pełne badanie morfologii krwi z rozmazem krwinek białych należy wykonywać co 2 - 4 tyg. do czasu ustabilizowania dawki preparatu, a następnie w zależności od wskazań klinicznych. Włóknienie szpiku (MF). Dawka początkowa (ustalana na podstawie liczby płytek krwi): >200 000/mm3 - 20 mg doustnie 2 razy na dobę; 100 000 do 200 000/mm3 - 15 mg doustnie 2 razy na dobę; 75 000 do <100 000/mm3 - 10 mg doustnie 2 razy na dobę; 50 000 do <75 000/mm3 - 5 mg doustnie 2 razy na dobę. Czerwienica prawdziwa (PV). Dawka początkowa wynosi 10 mg doustnie 2 razy na dobę. Modyfikacje dawki. Dawki można modyfikować w oparciu o skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku. MF i PV: jeśli leczenie zostanie uznane za zbyt mało skuteczne, a morfologia krwi będzie odpowiednia, można zwiększać dawkę maksymalnie o 5 mg 2 razy na dobę, do maksymalnej dawki 25 mg 2 razy na dobę. Dawki początkowej nie należy zwiększać w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia, a w późniejszym okresie nie należy tego robić częściej niż w odstępach 2-tygodniowych. Leczenie należy przerwać, jeśli liczba płytek krwi wyniesie <50 000/mm3 lub bezwzględna liczba neutrofilów wyniesie <500/mm3. U pacjentów z PV leczenie należy również przerwać, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie <8 g/dl. Po podwyższeniu liczby elementów morfotycznych krwi powyżej tych wartości można wznowić podawanie leku w dawce 5 mg 2 razy na dobę, stopniowo ją zwiększając w oparciu o wyniki pełnego badania krwi z rozmazem. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku małopłytkowości u pacjentów z MF. Dawka w okresie zmniejszonej liczby płytek krwi: 25 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm3 (20 mg 2 razy na dobę); 75 000 do <100 000/mm3 (10 mg 2 razy na dobę); 50 000 do <75 000/mm3 (5 mg 2 razy na dobę); <50 000/mm3 (wstrzymać podawanie leku); 20 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm3 (15 mg 2 razy na dobę); 75 000 do <100 000/mm3 (10 mg 2 razy na dobę); 50 000 do <75 000/mm3 (5 mg 2 razy na dobę); <50 000/mm3 (wstrzymać podawanie leku); 15 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm3 (bez zmian); 75 000 do <100 000/mm3 (10 mg 2 razy na dobę); 50 000 do <75 000/mm3 (5 mg 2 razy na dobę); <50 000/mm3 (wstrzymać podawanie leku); 10 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm3 (bez zmian); 75 000 do <100 000/mm3 (bez zmian); 50 000 do <75 000/mm3 (5 mg 2 razy na dobę); <50 000/mm3 (wstrzymać podawanie leku); 5 mg 2 razy na dobę: liczba płytek krwi - 100 000 do <125 000/mm3 (bez zmian); 75 000 do <100 000/mm3 (bez zmian); 50 000 do <75 000/mm3 (bez zmian); <50 000/mm3 (wstrzymać podawanie leku). U pacjentów z PV należy również rozważyć zmniejszenie dawki, jeśli stężenie hemoglobiny wyniesie <12 g/dl, a zmniejszenie dawki jest zalecane, jeśli wartość hemoglobiny wyniesie <10 g/dl. Ostra i przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD). Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg doustnie 2 razy na dobę. Lek można dodać do nieprzerwanego leczenia kortykosteroidami i (lub) inhibitorami kalcyneuryny (CNI). Zmniejszenie dawki i czasowe przerwanie leczenia mogą być konieczne u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej po standardowym leczeniu wspomagającym, obejmującym czynniki wzrostu, leczenie przeciwinfekcyjne i przetoczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom (z 10 mg 2 razy na dobę do 5 mg 2 razy na dobę lub z 5 mg 2 razy na dobę do 5 mg raz na dobę). U pacjentów nietolerujących leku w dawce 5 mg raz na dobę leczenie należy przerwać. Zalecenia dotyczące dawkowania podczas leczenia ruksolitynibem u pacjentów z GvHD i małopłytkowością, neutropenią lub zwiększonym stężeniem bilirubiny całkowitej: liczba płytek krwi <20 000/mm3 - zmniejszyć dawkę leku o jeden poziom. Jeśli liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3 w ciągu 7 dni, dawkę można zwiększyć do dawki początkowej, w innym przypadku utrzymać zmniejszoną dawkę; liczba płytek krwi <15 000/mm3 - wstrzymać podawanie leku do czasu, gdy liczba płytek krwi wyniesie ≥20 000/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom; bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥500/mm3 do <750/mm3 - zmniejszyć dawkę leku o jeden poziom. Wznowić podawanie od dawki początkowej, jeśli ANC >1 000/mm3; bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych <500/mm3 - wstrzymać podawanie leku do czasu, gdy ANC wyniesie >500/mm3, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom. Jeśli ANC >1 000/mm3, podawanie można wznowić od dawki początkowej; zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej niespowodowane przez GvHD (bez GvHD w wątrobie) - >3,0 do 5,0 x GGN: kontynuować podawanie leku od dawki zredukowanej o jeden poziom, do osiągnięcia wartości ≤3,0 x GGN; >5,0 do 10,0 x GGN: Wstrzymać podawanie leku na okres do 14 dni, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN. Jeśli bilirubina całkowita ≤3,0 x GGN podawanie można wznowić od aktualnie stosowanej dawki. Jeśli nie osiągnięto wartości ≤3,0 x GGN po 14 dniach, wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom; >10,0 x GGN: wstrzymać podawanie leku do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN, następnie wznowić podawanie od dawki zredukowanej o jeden poziom; zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej spowodowanej przez GvHD (GvHD w wątrobie) - >3,0 x GGN: Kontynuować podawanie leku w dawce zredukowanej o jeden poziom, do osiągniecia wartości bilirubiny całkowitej ≤3,0 x GGN. Dostosowanie dawki podczas jednoczesnego przyjmowania silnych inhibitorów CYP3A4 lub podwójnych inhibitorów CYP2C9/3A4. Jeśli ruksolitynib jest podawany jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolem), jednostkową dawkę ruksolitynibu należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać 2 razy na dobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania ruksolitynibu z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę. Podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami enzymów CYP2C9 i CYP3A4 zaleca się częstszą kontrolę (np. 2 razy w tygodniu) parametrów hematologicznych oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów działań niepożądanych leku związanych ze stosowaniem ruksolitynibu. Przerwanie leczenia. Leczenie MF i PV należy kontynuować tak długo, jak długo stosunek korzyści-ryzyko pozostaje dodatni. Leczenie należy jednak przerwać po 6 mies., jeśli od chwili rozpoczęcia leczenia nie doszło do żadnego zmniejszenia wielkości śledziony lub złagodzenia objawów. Zaleca się, by pacjenci wykazujący pewnego stopnia poprawę kliniczną przerwali leczenie ruksolitynibem, jeśli wystąpi u nich wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z długością wyjściową (co w przybliżeniu odpowiada zwiększeniu objętości śledziony o 25%) i nie obserwuje się już u nich rzeczywistej poprawy w odniesieniu do objawów związanych z chorobą. W przypadku GvHD można rozważyć zmniejszanie dawki leku u pacjentów z odpowiedzią na leczenie i po przerwaniu stosowania kortykosteroidów. Zaleca się zmniejszanie dawki leku o 50% co 2 miesiące. Jeśli przedmiotowe i podmiotowe objawy GvHD wystąpią ponownie w trakcie lub po zmniejszeniu dawki ruksolitynibu, należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki. Szczególne grupy pacjentów. Dodatkowe dostosowywanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest zalecane. Brak konieczności szczególnego dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr <30 ml/min) zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi dla pacjentów z MF należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać 2 razy na dobę. Zalecana dawka początkowa u pacjentów z PV i GvHD i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek to 5 mg 2 razy na dobę. Podczas leczenia ruksolitynibem pacjenci powinni być uważnie monitorowani pod kątem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Dane pozwalające określić optymalne dawkowanie u hemodializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) są ograniczone. Symulacje farmakokinetyczne/farmakodynamiczne oparte na dostępnych danych dla tej populacji pacjentów sugerują, że dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i MF to pojedyncza dawka wielkości 15-20 mg lub 2 dawki wielkości 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Pojedyncza dawka w wysokości 15 mg jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi mieści się w przedziale od 100 000/mm3 do 200 000/mm3. Pojedyncza dawka w wysokości 20 mg lub 2 dawki wynoszące 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie jest zalecana dla pacjentów z MF, u których liczba płytek krwi wynosi >200 000/mm3. Kolejne dawki (pojedyncze podanie lub dwie dawki wynoszące 10 mg podane w 12-godzinnym odstępie) należy podawać wyłącznie w dniach hemodializy, po każdej sesji dializy. Zalecana dawka początkowa u hemodializowanych pacjentów z ESRD i PV to pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg podawane w odstępach co 12 h, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Te zalecenia dotyczące dawkowania są oparte na symulacjach i jakiekolwiek modyfikacje dawkowania u pacjentów z ESRD należy uważnie monitorować pod kątem bezpieczeństwa stosowania leku i skuteczności. Brak jest dostępnych danych u pacjentów poddawanych dializie otrzewnowej lub ciągłej hemofiltracji żylno-żylnej. Brak danych dotyczących pacjentów z GvHD i ESRD. U pacjentów z MF i wszelkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecaną dawkę początkową ustalaną w oparciu o liczbę płytek krwi należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać 2 razy na dobę. Kolejne dawki należy dostosować w oparciu o bezpieczeństwo stosowania leku i skuteczność. U pacjentów z PV zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg 2 razy na dobę. Pacjenci z rozpoznaniem zaburzeń czynności wątroby podczas leczenia ruksolitynibem powinni mieć wykonywane pełne badanie krwi z rozmazem co najmniej raz na jeden do 2 tygodni przez pierwszych 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia ruksolitynibem, a następnie, po ustabilizowaniu czynności wątroby i wyników badań krwi – o ile istnieją wskazania kliniczne. Dawkę ruksolitynibu można modyfikować, aby zmniejszyć ryzyko cytopenii. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD, dawkę początkową ruksolitynibu należy zredukować o 50%. U pacjentów z GvHD z zajęciem wątroby i zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej do >3 x GGN, należy częściej kontrolować liczbę komórek krwi pod kątem toksyczności i zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat z MF i PV; brak dostępnych danych. U dzieci i młodzieży (w wieku ≥12 lat) z GvHD, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ruksolitynibu potwierdzają dowody z randomizowanych badań III fazy REACH2 i REACH3. Dawka leku u dzieci i młodzieży z GvHD w wieku ≥12 lat jest taka sama, jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności leku u pacjentów w wieku <12 lat. Sposób podania. Przyjmować z jedzeniem lub bez. W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, ale zażyć kolejną przepisaną dawkę leku. |
