| Dawkowanie |
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z kardiomiopatią. Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) pacjenta metodą echokardiografii. Jeśli LVEF wynosi <55%, nie należy rozpoczynać leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego. Należy wykonać genotypowanie pacjentów pod kątem cytochromu P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) w celu ustalenia odpowiedniej dawki mawakamtenu. U pacjentów z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (PM) może wystąpić (maksymalnie 3-krotny) wzrost ekspozycji na mawakamten mogący skutkować zwiększonym ryzykiem wystąpienia dysfunkcji skurczowej w porównaniu z osobami z prawidłową szybkością metabolizmu. W razie rozpoczęcia leczenia przed ustaleniem fenotypu CYP2C19 do momentu określenia fenotypu CYP2C19 pacjenci powinni przestrzegać instrukcji dotyczących dawkowania obowiązujących w przypadku osób z wolnym metabolizmem. Zakres dawek wynosi od 2,5 mg do 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg albo 15 mg). Nie potwierdzono biorównoważności między poszczególnymi mocami w badaniu biorównoważności u ludzi; w związku z tym zakazane jest stosowanie kilku kapsułek w celu osiągnięcia przepisanej dawki i należy stosować jedną kapsułkę o właściwej dawce. Fenotyp wskazujący na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19. Zalecana dawka początkowa to 2,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 5 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu ciśnień w drodze odpływu lewej komory (LVOT) metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna. Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm CYP2C19. Dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę - rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥55%. Jeżeli w 4. tygodniu leczenia gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy wstrzymać leczenie; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi ≥20 mmHg należy ponownie rozpocząć podawanie dawki 2,5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy nadal wstrzymać leczenie, a w tygodniu 12.: ponownie rozpocząć od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥50%; ponownie sprawdzić stan kliniczny, gradient LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tyg. i utrzymać bieżącą dawkę przez kolejne 8 tyg., chyba że LVEF wyniesie <50%. Jeżeli w 4. tygodniu leczenia gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 2,5 mg raz na dobę; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi nadal ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 2,5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy wstrzymać leczenie, a w tygodniu 12.: ponownie rozpocząć od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥50%; ponownie sprawdzić stan kliniczny, gradient LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tyg. i utrzymać bieżącą dawkę przez kolejne 8 tyg., chyba że LVEF wyniesie <50%. Gdy LVEF wynosi <50% podczas dowolnej wizyty lekarskiej nalezy przerwać leczenie; ponownie rozpocząć leczenie po 4 tyg., jeśli LVEF wynosi ≥50%. Fenotyp wskazujący na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Zalecana dawka początkowa to 5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawka maksymalna to 15 mg raz na dobę. Po upływie 4 i 8 tyg. od rozpoczęcia leczenia należy zbadać pacjenta, wykonując ocenę gradientu LVOT metodą próby Valsalvy w celu sprawdzenia, czy występuje u niego wczesna odpowiedź kliniczna. Rozpoczęcie leczenia w przypadku fenotypu wskazującego na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Dawka 5 mg raz na dobę; rozpocząć podawanie jedynie wówczas, gdy LVEF ≥55%. Jeżeli w 4. tygodniu leczenia gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy zmniejszyć dawkę do 2,5 mg raz na dobę; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy wstrzymać leczenie, a w tygodniu 12.: ponownie rozpocząć od dawki 2,5 mg raz na dobę, gdy LVEF ≥50%, ponownie sprawdzić stan kliniczny, gradient LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tyg. i utrzymać bieżącą dawkę przez kolejne 8 tyg., chyba że LVEF wyniesie <50%; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 2,5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego. Jeżeli w 4. tygodniu leczenia gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 5 mg raz na dobę; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi nadal ≥20 mmHg należy utrzymać dawkę 5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego; jeżeli w tej grupie pacjentów w tygodniu 8. gradient LVOT po próbie Valsalvy wynosi <20 mmHg należy zmniejszyć dawkę do 2,5 mg raz na dobę, a w tygodniu 12. przejść do fazy leczenia podtrzymującego. Po osiągnięciu indywidualnej dawki podtrzymującej pacjentów należy poddawać ocenie co 12 tyg. Jeśli podczas którejkolwiek wizyty wartość LVEF u pacjenta wyniesie <50%, leczenie należy przerwać na 4 tyg. oraz dopóki LVEF nie osiągnie wartości ≥50%. U pacjentów, u których występują choroby współistniejące, takie jak poważne zakażenie lub arytmia (w tym migotanie przedsionków lub inna niekontrolowana tachyarytmia), które mogą upośledzać czynność skurczową, zaleca się ocenę LVEF, przy czym nie zaleca się zwiększania dawki do czasu ustąpienia choroby współistniejącej. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie stwierdzono odpowiedzi (np. brak poprawy w zakresie objawów, jakości życia, wydolności wysiłkowej, gradientu LVOT) po 4-6 mies. przyjmowania maksymalnej tolerowanej dawki. Faza leczenia podtrzymującego (tydzień 12. i co 12 tygodni). Jeżeli przy stosowaniu bieżącej dawki (bez wstrzymywania leczenia): LVEF <50% - patrz przerwanie podawani poniżej; LVEF 50–55% niezależnie od gradientu LVOT po próbie Valsalvy albo LVEF >55% oraz gradient LVOT po próbie Valsalvy <30 mmHg - utrzymanie bieżącej dawki i wizyta kontrolna po 12 tygodniach; LVEF ≥ 55% oraz Gradient LVOT po próbie Valsalvy ≥30 mmHg - 1. zwiększenie dawki do kolejnego wyższego poziomu dawki na dobę (2,5 mg do 5 mg; 5 mg do 10 mg; 10 mg do 15 mg); 2. ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF w 4. tygodniu po zwiększeniu dawki i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie <50% 3. dalsze zwiększenie dawki jest dozwolone po 12 tyg. leczenia dawką na bieżącym poziomie pod warunkiem, że LVEF wynosi ≥55%, ponowne sprawdzenie w 4. tygodniu 4. dawka maksymalna 15 mg na dobę. W przypadku fenotypu wskazującego na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19: dawka maksymalna to 5 mg; w przypadku dostosowywania dawki od 2,5 mg do 5 mg; wizyta kontrolna 4 i 8 tygodni później. Przerwanie podawania leku podczas którejkolwiek wizyty w ośrodku, jeśli wartość LVEF wyniesie <50%. Jeżeli LVEF wyniesie <50%: 1. przerwanie podawania leku 2. sprawdzanie parametrów z użyciem echokardiografii co 4 tyg. do czasu, aż LVEF wyniesie ≥50%; jeżeli LVEF wyniesie ≥50% to: 1. ponowne rozpoczęcie leczenia od kolejnego niższego poziomu dawki na dobę (5 mg do 2,5 mg; 10 mg do 5 mg; 15 mg do 10 mg); w razie przerwania na etapie przyjmowania dawki 2,5 mg rozpocząć ponownie od dawki 2,5 mg; 2. ponowne sprawdzenie stanu klinicznego, gradientu LVOT po próbie Valsalvy i wartości LVEF po 4 tyg. i utrzymanie bieżącej dawki przez kolejne 8 tygodni, chyba że LVEF wyniesie <50%; 3. przejście do fazy leczenia podtrzymującego (patrz powyżej). Jeżeli wartość LVEF dwukrotnie wyniesie <50% w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg na dobę - trwałe przerwanie podawania leku. Modyfikacja dawki podczas jednoczesnego przyjmowania innych leków. Pacjenci z fenotypem wskazującym na wolny metabolizm przy udziale CYP2C19 (dot. również pacjentów, u których nie ustalono jeszcze fenotypu CYP2C19). Inhibitory. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4 jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP2C19 - brak dostosowania dawki; jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony - dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne, zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP3A4 jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego inhibitora CYP2C19 - brak dostosowania dawki; jeśli fenotyp CYP2C19 nie został jeszcze ustalony - dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne, zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego lub słabego inhibitora CYP3A4 - dostosowanie dawki początkowej 2,5 mg nie jest konieczne; jeśli pacjenci przyjmują mawakamten w dawce 5 mg, zmniejszyć dawkę do 2,5 mg. Induktory. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4 - zmniejszyć dawkę z 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4 - zmniejszyć dawkę mawakamtenu do 2,5 mg lub wstrzymać jego podawanie w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Pacjenci z fenotypem wskazującym na umiarkowany, prawidłowy, szybki i bardzo szybki metabolizm przy udziale CYP2C19. Inhibitory. Jednoczesne stosowanie leku oraz silnego inhibitora CYP2C19 i silnego inhibitora CYP3A4 jest przeciwwskazane. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP2C19 - rozpoczęcie podawania mawakamtenu w dawce 2,5 mg; zmniejszyć dawkę z 15 mg do 5 mg oraz z 10 mg lub 5 mg do 2,5 mg lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i silnego inhibitora CYP3A4 - brak dostosowania dawki. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego inhibitora CYP2C19 - dostosowanie dawki początkowej 5 mg nie jest konieczne; zmniejszyć dawkę o jeden poziom lub wstrzymać podawanie leku w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Przy jednoczesnym stosowaniu mawakamtenu i umiarkowanego lub słabego inhibitora CYP3A4 - brak dostosowania dawki. Induktory. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki silnego induktora CYP2C19 i silnego induktora CYP3A4 - zmniejszyć dawkę o jeden poziom w przypadku przyjmowania dawki 5 mg bądź większej przy zaprzestaniu podawania lub zmniejszaniu dawki silnych induktorów przy jednoczesnym podawaniu mawakamtenu; brak dostosowania dawki w przypadku przyjmowania dawki 2,5 mg. Zaprzestanie podawania lub zmniejszenie dawki umiarkowanego lub słabego induktora CYP3A4 - brak dostosowania dawki. Dawki pominięte lub przyjęte z opóźnieniem. W przypadku pominięcia dawki należy przyjąć ją jak najszybciej, a następną zaplanowaną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Nie należy przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do dawki standardowej ani stosowanie schematu zwiększania dawki u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) lub umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dawka początkowa mawakamtenu powinna wynosić 2,5 mg u wszystkich pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby ze względu na prawdopodobieństwo wzrostu ekspozycji na mawakamten. Nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawki w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), ponieważ nie badano mawakamtenu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mawakamtenu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat - leku nie należy stosować u dzieci w wieku do 12 lat ze względu na potencjalne zagrożenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania. Sposób podania. Lek należy przyjmować raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Należy stosować jedną kapsułkę w przepisanej dawce (nie potwierdzono biorównoważności między poszczególnymi mocami w badaniu biorównoważności u ludzi; w związku z tym zakazane jest stosowanie kilku kapsułek w celu osiągnięcia przepisanej dawki i należy stosować jedną kapsułkę o właściwej dawce). Kapsułkę należy połykać w całości, popijając wodą. |
