| Dawkowanie |
Doustnie. Leczenie trametynibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600. Dorośli. Zalecana dawka trametynibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem: 2 mg raz na dobę. Zalecana dawka dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem: 150 mg 2 razy na dobę. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki trametynibu można ją przyjąć, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 h. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu, gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, dawkę dabrafenibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 6 h. Czas trwania leczenia. Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowanych objawów toksyczności. W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność. Modyfikacja leczenia. Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub jego zakończenia. Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) lub nowy czerniak pierwotny (więcej szczegółów patrz ChPL dabrafenibu). Gdy dawka początkowa trametynibu wynosi 2 mg raz na dobę początkowo należy ją zmniejszyć do 1,5 mg raz na dobę, następnie podczas drugiego i trzeciego zmniejszania dawki do 1 mg raz na dobę. Dawkę dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem, która początkowo wynosi 150 mg 2 razy na dobę, należy ją początkowo zmniejszyć do 100 mg 2 razy na dobę, następnie do 75 mg 2 razy na dobę, zaś podczas trzeciego zmniejszania dawki do 50 mg 2 razy na dobę. Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg 2 razy na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem. Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia zdarzeń niepożądanych (z wyłączeniem gorączki): stopień 1. lub 2. (tolerowane) nasilenia działań niepożądanych (wg CTCAE) - kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych; stopień 2. (nietolerowane) lub stopień 3. - wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę trametynibu o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia; stopień 4 - całkowicie przerwać leczenie lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę trametynibu o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia. Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawek z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż 2 mg raz na dobę. Gorączka. Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38st.C, leczenie należy przerwać (leczenie trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, i w razie konieczności, leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką. Trametynib lub trametynib i dabrafenib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 h (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o >10% w stosunku do wartości wyjściowej i objętość frakcji wyrzutowej będzie poniżej dolnej granicy normy; nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta. W razie zaburzenia czynności lewej komory serca stopnia 3. lub 4. lub braku powrotu wartości LVEF do normy w ciągu 4 tyg., należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie z następującym schematem zmniejszania dawki trametynibu: RPED stopnia 1. - należy kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian; RPED 2.-3. stopnia - przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tyg.; RPED 2.-3. stopnia ustępujące do stopnia 0-1. w ciągu 3 tyg. - wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (zmniejszonej o 0,5 mg) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących 1 mg trametynibu na dobę; RPED 2.-3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu 3 tyg. - całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub nieinfekcyjne zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu z powodu ILD lub nieinfekcyjnego zapalenia płuc, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Szczególne grupy pacjentów. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku >65 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trametynibu u dzieci i młodzieży (w wieku <18 lat). Sposób podania. Trametynib należy przyjmować doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Trametynib należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 h przed lub 2 h po posiłku. Zaleca się przyjmowanie dawki trametynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Gdy trametynib i dabrafenib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu trametynibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. |
