| Dawkowanie |
Doustnie. Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki. Dorośli. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie przewlekłej CML wynosi 100 mg raz na dobę. Zalecana dawka początkowa dazatynibu w fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL) wynosi 140 mg raz na dobę. Dzieci i młodzież (Ph+ CML-CP i Ph+ ALL). Dawkowanie u dzieci i młodzieży ustala się w zależności od masy ciała. Zalecane początkowe dawkowanie dobowe preparatu w tabletkach u dzieci i młodzieży. Mc. 10 do mniej niż 20 kg - dawka dobowa 40 mg; mc. 20 do mniej niż 30 kg - dawka dobowa 60 mg; mc. 30 do mniej niż 45 kg - dawka dobowa 70 mg; mc. co najmniej 45 kg - dawka dobowa 100 mg. Nie zaleca się stosowania tabletek u pacjentów o mc. mniejszej niż 10 kg; u tych pacjentów należy stosować proszek do sporządzania zawiesiny doustnej. Dazatynib jest podawany doustnie raz na dobę w postaci tabletek powlekanych albo w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Dawkę należy przeliczać co 3 mies. z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne. Zaleca się zwiększenie lub zmniejszenie dawki w zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta na leczenie i tolerancji. Nie ma doświadczenia w leczeniu preparatem dzieci w wieku poniżej 1 roku. Lek w postaci tabl. powl. zawierający dazatynib i lek w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej zawierający dazatynib nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie dazatynibu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej na stosowanie dazatynibu w postaci tabletek lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem, że będą przestrzegać prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej. Czas trwania leczenia. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta. Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [(w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej - CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) i MR4.5] na odległe skutki choroby. W badaniach klinicznych, leczenie z użyciem dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez 2 lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu. Zwiększanie dawki. W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML i Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową. Zwiększanie dawkowania zalecane jest u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, a którzy tolerowali leczenie: dawka początkowa 40 mg/dobę - zwiększenie dawki 50 mg/dobę; dawka początkowa 60 mg/dobę - zwiększenie dawki 70 mg/dobę; dawka początkowa 70 mg/dobę - zwiększenie dawki 90 mg/dobę; dawka początkowa 100 mg/dobę - zwiększenie dawki 120 mg/dobę. Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią. Zmiana dawkowania ze względu na działania niepożądane. W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych. Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 100 mg raz na dobę) ANC <0,5 x 109 /l i (lub) liczba płytek <50 x 109/l: 1. przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥1,0 x 109/l oraz liczby płytek krwi ≥50 x 109/l; 2. ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce; 3. w przypadku spadku liczby płytek krwi <25 x 109/l oraz (lub) ANC <0,5 x 109/l utrzymujących się przez >7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu; w przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie z zastosowaniem imatynibu. Dorośli z CML w fazie akceleracji lub w fazie przełomu blastycznego i z Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę) ANC <0,5 x 109/l i (lub) liczba płytek krwi <10 x 109/l: 1. sprawdzić, czy cytopenia jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja); 2. jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 109/l i liczba płytek krwi ≥20 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej. 3. W przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć punkt 1 i ponownie rozpocząć leczenie zmniejszoną dawką 100 mg raz na dobę (drugi epizod) lub 80 mg raz na dobę (trzeci epizod). 4. Jeśli cytopenia związana jest z białaczką należy rozważyć zwiększenie dawki do 180 mg raz na dobę. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP. 1. jeśli cytopenia utrzymuje się dłużej niż 3 tyg., należy sprawdzić, czy cytopenia nie jest związana z białaczką (aspiracja szpiku kostnego lub biopsja); 2. jeśli cytopenia nie jest związana z białaczką, należy wstrzymać leczenie aż do czasu, gdy ANC ≥1,0 x 109 /l i liczba płytek krwi ≥75 x 109/l oraz ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce początkowej lub w zmniejszonej dawce; 3. w przypadku nawrotu cytopenii, powtórzyć aspirację szpiku kostnego lub biopsję i ponownie rozpocząć leczenie w zmniejszonej dawce. Zmniejszanie dawki. Pierwotna dawka początkowa 40 mg: zmniejszenie dawki o jeden poziom - 20 mg, zmniejszenie dawki o dwa poziomy nie jest możliwe dla postaci tabletek, ponieważ tabl. o mniejszej dawce nie jest dostępna; pierwotna dawka początkowa 60 mg: zmniejszenie dawki o jeden poziom - 40 mg, zmniejszenie dawki o dwa poziomy - 20 mg; pierwotna dawka początkowa 70 mg: zmniejszenie dawki o jeden poziom - 60 mg, zmniejszenie dawki o dwa poziomy - 50 mg; pierwotna dawka początkowa 100 mg: zmniejszenie dawki o jeden poziom - 80 mg, zmniejszenie dawki o dwa poziomy - 70 mg. U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia. Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 109/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem. Niehematologiczne działania niepożądane. Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę. W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego. U pacjentów w fazie przewlekłej CML, którzy otrzymywali 100 mg raz na dobę, zaleca się zmniejszenie dawki do 80 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki z 80 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U pacjentów w fazie zaawansowanej CML lub z Ph+ ALL, którzy otrzymywali 140 mg raz na dobę zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę, z kolejnym zmniejszeniem dawki ze 100 mg raz na dobę do 50 mg raz na dobę, jeśli jest to konieczne. U dzieci i młodzieży z CML-CP, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych. U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, u których wystąpią niehematologiczne działania niepożądane, należy przestrzegać opisanych powyżej zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki w przypadku wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę o 1 poziom. Wysięk w jamie opłucnej. Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie ok. 1 tyg. należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie. Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego. Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie. Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki: do 40 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 140 mg/dobę; do 20 mg/dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 100 mg/dobę; do 20 mg na dobę dla pacjentów przyjmujących dazatynib w postaci tabletek w dawce 70 mg/dobę. W przypadku pacjentów przyjmujących lek w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę należy rozważyć przerwanie jego podawania do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający ok. 1 tyg., a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu. Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że AUC znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4. Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający ok. 1 tyg., a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu. Szczególne grupy pacjentów. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lek należy stosować z ostrożnością. Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek (z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż GGN oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 razy większym niż GGN). Ponieważ klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego. Sposób podania. Nie wolno rozkruszać, ciąć lub żuć tabletek, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości. Tabletek nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości. Dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+CML-CP i Ph+ ALL oraz dla dorosłych pacjentów z CML-CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek. Lek może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem. Leku nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym. |
